Blokada PD-1 za pomocą Niwolumabu w nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniaku Hodgkina

Badania przedkliniczne sugerują, że komórki Reeda-Sternberga wykorzystują zaprogramowaną ścieżkę śmierci (PD-1) w celu uniknięcia wykrycia immunologicznego. W klasycznym chłoniaku Hodgkina zmiany w chromosomie 9p24.1 zwiększają obfitość ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, i promują ich indukcję przez sygnałowy przetwornik kinazy Janus (JAK) i aktywator transkrypcji (STAT) . Postawiliśmy hipotezę, że niwolumab, przeciwciało blokujące PD-1, może hamować uchylanie się przez nowotwór u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina. Metody
W trwającym badaniu 23 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina, którzy byli wcześniej leczeni silnie, otrzymywało niwolumab (w dawce 3 mg na kilogram masy ciała) co 2 tygodnie, dopóki nie uzyskali całkowitej odpowiedzi, progresji guza lub nadmiernej toksyczności ruchomości. Celami badań był pomiar bezpieczeństwa i skuteczności oraz ocena loci PDL1 i PDL2 (zwanych także odpowiednio CD274 i PDCD1LG2) oraz ekspresji białka PD-L1 i PD-L2.
Wyniki
Spośród 23 badanych pacjentów 78% zostało włączonych do badania po nawrocie po autologicznym transplantacji komórek macierzystych i 78% po nawrocie po otrzymaniu brentuksymabu vedotyny. Działania niepożądane związane z lekiem o dowolnym stopniu i stopniu 3. wystąpiły odpowiednio u 78% i 22% pacjentów. Obiektywną odpowiedź zgłosiło 20 pacjentów (87%), w tym 17% z pełną odpowiedzią i 70% z częściową odpowiedzią; pozostałych 3 pacjentów (13%) miało stabilną chorobę. Stopień przeżycia bez progresji po 24 tygodniach wynosił 86%; 11 pacjentów kontynuowało udział w badaniu. Przyczyny odstawienia obejmowały przeszczepienie komórek macierzystych (u 6 pacjentów), progresję choroby (u 4 pacjentów) i toksyczność leku (u 2 pacjentów). Analizy próbek nowotworów przed leczeniem od 10 pacjentów wykazały przyrosty liczby kopii w PDL1 i PDL2 oraz zwiększoną ekspresję tych ligandów. Komórki Reeda-Sternberga wykazały dodatniość jądrową fosforylowanego STAT3, co wskazuje na aktywną sygnalizację JAK-STAT.
Wnioski
Niwolumab miał znaczną aktywność terapeutyczną i akceptowalny profil bezpieczeństwa u pacjentów z wcześniej ciężko leczonym nawrotowym lub opornym na leczenie ziarnicą złośliwą. (Finansowane przez Bristol-Myers Squibb i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT01592370.)
Wprowadzenie
Zaprogramowana ścieżka śmierci (PD-1) służy jako punkt kontrolny do ograniczania odpowiedzi immunologicznych za pośrednictwem komórek T. Oba ligandy PD-1, PD-L1 i PD-L2, angażują receptor PD-1 i indukują PD-1. sygnalizacja i związane z nią wyczerpanie limfocytów T , odwracalne hamowanie aktywacji i proliferacji komórek T.1 Poprzez ekspresję ligandów PD-1 na powierzchni komórki i sprzężenie komórek efektorowych pozytywnych względem receptora PD-1, nowotwory mogą kooptować Droga PD-1 do uniknięcia odpowiedzi immunologicznej.2
Przeciwciała blokujące PD-1 zostały użyte do zwiększenia odporności w guzach litych i uzyskania trwałych odpowiedzi klinicznych z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. 2-5 Wstępne dane potwierdzają również empiryczną blokadę PD-1 jako strategię terapeutyczną w niektórych rakach hematologicznych.6-12 Do zdarzeń niepożądanych, które są często związane z przeciwciałami blokującymi PD-1, należą: świąd, wysypka i biegunka4. Zapalenie płuc wywołane przez zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki i zapalenie tarczycy są mniej powszechnymi działaniami toksycznymi związanymi z blokadą PD-1.
Klasyczne chłoniaki Hodgkina obejmują niewielką liczbę złośliwych komórek Reeda-Sternberga w rozległym, ale nieskutecznym nacieku zapalnym i komórkach odpornościowych.14,15 Geny kodujące ligandy PD-1, PDL1 i PDL2 (zwane również odpowiednio CD274 i PDCD1LG2), są kluczowe cele amplifikacji chromosomu 9p24.1, nawracające nieprawidłowości genetyczne w postaci chłoniaka Hodgkina typu 14 guzkowego.14 Amplikon 9p24.1 obejmuje również JAK2, a zależna od dawki DNA aktywność JAK-STAT dodatkowo indukuje transkrypcję liganda PD-1. 14 Te zależne od liczby kopii mechanizmy i mniej częste rearanżacje chromosomowe 16 prowadzą do nadmiernej ekspresji ligandów PD-1 na komórkach Reeda-Sternberga u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina. Zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV) również zwiększa ekspresję ligandów PD-1 w chłoniakach ziarniczych ziarniaka EBV.
Komplementarne mechanizmy nadekspresji ligandu PD-1 w chłoniaku Hodgkina sugerują, że choroba ta może mieć genetycznie określoną podatność na blokadę PD-1. Koamplifikacja PDL1 i PDL2 na chromosomie 9p24.1 sugeruje raczej receptor niż selektywną blokadę ligandów jako strategię leczenia. Z tych powodów chłoniak Hodgkina został włączony jako grupa kohortowo-ekspansyjna w badaniu fazy niwolumabu (Bristol-Myers Squibb i Ono Pharmaceutical), w pełni ludzkiego monoklonalnego przeciwciała IgG4 skierowanego przeciw PD-1, u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie hematologicznym. nowotwór.
Metody
Pacjenci
Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci musieli mieć co najmniej 18 lat, mieć histologicznie potwierdzone objawy nawrotu lub opornego chłoniaka Hodgkina
[hasła pokrewne: psycholog poznań, psychoterapia warszawa, poradnia psychologiczna ]

Powiązane tematy z artykułem: poradnia psychologiczna psycholog poznań psychoterapia warszawa