Blokada PD-1 za pomocą Niwolumabu w nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniaku Hodgkina AD 5

Paski skali reprezentują 50 .m. Panel D pokazuje ekspresję i status białka PD-L1 i PD-L2 w odniesieniu do kodowanego przez Epstein-Barr informacyjnego RNA (EBER) u badanych pacjentów, które można było ocenić. Wszyscy pacjenci uwzględnieni w analizie mieli podstawy strukturalne zwiększania liczby kopii w PDL1 i PDL2 na chromosomie 9p24.1, w tym dodatkowe kopie 9p (polisomia 9p), przyrost kopii w PDL1 lub PDL2 lub amplifikacja w PDL1 lub PDL2 ( Tabela S2 i rys. S2 w Dodatku uzupełniającym). Stan wirusa Epstein-Barr oceniano za pomocą testu FISH. HRS oznacza Hodgkin s Reed-Sternberg i immunohistochemiczne IHC. W podgrupie 10 pacjentów z dostępnymi próbkami guza liczby kopii PDL1 i PDL2 w komórkach Reeda-Sternberga oceniano za pomocą ustalonych próbek z biopsją guza i testu trzech sond FISH (PDL1 [CD274], PDL2 [PDCD1LG2], i kontrola sondy centromerowej) (Figura 2A). We wszystkich nowotworach analizowanych za pomocą FISH, komórki nowotworowe miały od 3 do 15 kopii PDL1 i PDL2 we wzorach charakteryzujących się amplifikacją, względnym przyrostem kopii lub polisomią chromosomu 9p (figura 2D oraz tabela S2 i fig. S2 w dodatkowym dodatku ). We wszystkich próbkach, komórki Reeda-Sternberga, które zidentyfikowano przez ich charakterystyczne cechy morfologiczne i wybarwienie dla PAX5, ulegały ekspresji białek PD-L1 i PD-L2 (Figura 2C i 2D oraz Tabela S3 i Fig. S2 w Dodatku Uzupełniającym) . Komórki nowotworowe były również dodatnie pod względem jądrowego pSTAT3, co wskazuje na aktywną sygnalizację JAK-STAT (Figura 2C i 2D oraz Tabela S3 i Fig. Infiltracja limfocytów T w dostępnych wycinkach chłoniaka Hodgkina w dużym stopniu wyrażała niski poziom receptorów PD-1 (Tabela S4 i Rys. Łącznie dane te wskazują, że wszyscy pacjenci z chłoniakiem Hodgkina w tym badaniu, którzy mogli być poddani ocenie, mieli zmiany numeryczne ligandu PD-1 i związaną ekspresję białka.
Dyskusja
W badaniu tym stwierdziliśmy, że blokada PD-1, w której pośredniczy niwolumab, była bardzo skuteczną terapią u pacjentów z ziarnicą złośliwą, chorobą o podłożu genetycznym związanym z nadekspresją ligandu PD-1 i znacznym lecz nieskutecznym naciekiem zapalnym i komórkami układu immunologicznego. U ciężko leczonych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina, u których większość miała nawrót po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych i brentuksymabu, stosowanie niwolumabu wiązało się z całkowitym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 87% i stopniem wolnego od progresji choroby. przeżycie 86% po 24 tygodniach. Zdarzenia niepożądane występowały głównie w stopniu 1. lub 2. Częstość zdarzeń niepożądanych była podobna jak w badaniach niwolumabu u pacjentów z guzami litymi.4 Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości terapeutyczne u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, u których choroba rozwija się po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych21- 23 i względnie krótkotrwała odpowiedź na brentuksymab po nawrocie, 24 blokowana przez nolumababadę blokada PD-1 może stanowić obiecujące ukierunkowane leczenie dla tych pacjentów.
Częsta amplifikacja chromosomu 9p24.1 i związana z nim nadekspresja ligandu PD-1 w chłoniaku Hodgkina i wyraźna, ale nieskuteczna odpowiedź zapalna obserwowana w zajętych węzłach chłonnych dostarczyły przekonującego uzasadnienia dla oceny skuteczności blokowania PD-1 u pacjentów z nawrotową lub oporną chorobą. W tym badaniu wszyscy pacjenci z dostępnymi próbkami nowotworowymi mieli równoczesny wzrost loci PDL1 i PDL2, zwiększoną ekspresję ligandów PD-1 i dowód aktywnej sygnalizacji JAK-STAT. W tej grupie pacjentów częstość występowania przyrostu liczby kopii w PDL1 i PDL2 była wyższa niż w wcześniej zgłaszanych seriach pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem Hodgkina, 14,25 sugerującymi, że ta specyficzna dla choroby zmiana genetyczna może mieć niekorzystne znaczenie prognostyczne. Niski wskaźnik dodatniego wyniku EBV (1 na 10 pacjentów) jest zgodny z niską przewagą EBV w chłoniaku Hodgkina typu stwardnienie guzowate.26
W dostępnych próbkach biopsyjnych uzyskanych od pacjentów, komórki T infiltrujące nowotwory w znacznym stopniu wyrażały niskie poziomy PD-1 w standardowej analizie immunohistochemicznej. Wcześniejsze badania sugerowały, że blokada PD-1 selektywnie wzmacnia funkcję komórek T CD8 +, które mają niski lub pośredni, a nie wysoki poziom ekspresji PD-1.27 Poziomy PD-1 w komórkach T naciekających nowotwór były znacznie mniejsze. przewidywania odpowiedzi na leczenie niwolumabem w porównaniu z ekspresją PD-L1 na guzach litych w ostatnich badaniach klinicznych, 6 wyników, które są zgodne z naszymi wynikami.
Częste odpowiedzi kliniczne na leczenie niwolumabem u ciężko leczonych wcześniej pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie ziarnicą chłoniaka Hodgkina i zmianami genetycznymi loci ligandu PD-1 podkreślają znaczenie szlaku uchylania się odporności na PD-1 i genetycznie zdefiniowaną wrażliwość na blokadę PD-1 w tym przypadku. choroba.
[patrz też: sonoline, Kabiny Sanitarne, nutraceutyki ]
[podobne: neurolog na nfz warszawa, poradnia leczenia uzależnień warszawa, wirus jc ]

Powiązane tematy z artykułem: neurolog na nfz warszawa poradnia leczenia uzależnień warszawa wirus jc