Badanie kliniczne progesteronu w ciężkim urazowym uszkodzeniu mózgu AD 5

Zdarzenia niepożądane w populacji bezpieczeństwa, w zależności od klasy narządów i preferowanego okresu. Rozkład zdarzeń niepożądanych przedstawiono w Tabeli 3. Nie było znaczących różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy leczeniem progesteronem a placebo. Dyskusja
Nasze wyniki nie potwierdzają hipotetycznej wyższości leczenia progesteronem w porównaniu z placebo u pacjentów z ciężkim TBI, co oceniono za pomocą GOS lub śmiertelności. TBI jest złożonym, niejednorodnym zaburzeniem, w którym pierwotny uraz inicjuje szereg wtórnych kaskad urazów. Kaskady te obejmują różne procesy, które mogą nie reagować na monoterapię, jak wykazano przez niepowodzenie wcześniej badanych monoterapii, które ukierunkowane są na pojedyncze receptory lub specyficzne mechanizmy, 23,24 pomimo znacznych wspierających danych eksperymentalnych. Systemiczne i pozazurkowe efekty urazu wymagają również rozważenia pod kątem ich wpływu na śmiertelność u pacjentów z TBI.25. Te złożone mechanizmy urazów sugerują, że skuteczny środek terapeutyczny powinien wpływać na kilka mechanizmów, a nie na pojedynczą kaskadę.
Na podstawie danych eksperymentalnych wydaje się, że progesteron jest odpowiednim kandydatem do tej roli pluripotencjalnej, wykazano, że zapobiega stanom zapalnym poprzez hamowanie produkcji zapalnych cytokin (np. Czynnik martwicy nowotworów .), a także poprzez zmniejszenie poziomów czynniki związane z zapaleniem, takie jak fragmenty dopełniacza C3 i hamowanie aktywacji komórek mikrogleju. Ponadto wykazano, że progesteron zapobiega ekscytotoksyczności i ogranicza apoptozę, zapobiegając biochemicznym wyzwiskom, takim jak przepływ wapnia (Ca2 +) i wytwarzanie tlenku azotu, oraz zmniejszając poziomy kaspazy 3. W końcu, progesteron również ograniczył obrzęk naczyń odtworzenie bariery krew-mózg i modulacja transportera wody akwaporyny-4
Wstępne dane kliniczne uzyskane za pomocą różnych preparatów progesteronu i dróg podawania w połączeniu z danymi eksperymentalnymi wykazującymi odpowiednią penetrację mózgu, zapewniły wstępne poparcie dla neuroprotekcyjnej roli progesteronu w TBI. Początkowa próba PROTECT13 zwerbowała 100 pacjentów z pojedynczego miejsca, u których wynik GCS wynosił 4 do 12. Leczenie rozpoczęto w ciągu 11 godzin po urazie, z 72-godzinnym czasem leczenia i było związane ze zmniejszeniem wskaźnika zgonu z dowolna przyczyna, w porównaniu z placebo (13,0% vs. 30,4%, względne ryzyko, 0,43; 95% CI, 0,18 do 0,99). W podobnym badaniu w warunkach pojedynczego miejsca14 w Chinach rekrutowano 159 pacjentów, u których wynik GCS wynosił 8 lub mniej. Leczenie progesteronem, które rozpoczęto w ciągu 8 godzin po urazie za pomocą wstrzyknięcia domięśniowego, z 120-godzinnym czasem leczenia, było związane ze zmniejszoną śmiertelnością w porównaniu z placebo (18% w porównaniu do 32%, P = 0,04). Okna czasowe i czas trwania leczenia w badaniu SYNAPSE opierały się w dużej mierze na tych dwóch badaniach.
Długa historia nieudanych prób TBI, w tym bieżąca próba, jest prawdopodobnie spowodowana kilkoma czynnikami, w tym złożonością i zmiennością urazu oraz faktem, że wiele bezpośrednich i pośrednich mechanizmów obrażeń działa jednocześnie. Może również istnieć niewrażliwość dostępnych miar wynikowych. Brak mechanistycznych wczesnych punktów końcowych i brak wiarygodnych biomarkerów do kierowania rozwojem klinicznym i informowania o projekcie badań klinicznych można uznać za główne przeszkody w opracowywaniu środków neuroochronnych dla TBI. Ponadto obecne podejścia do charakterystyki TBI są głównie jednowymiarowe (w oparciu o ocenę GCS lub klasyfikację Marshalla) i nie pozwalają na odpowiednio ukierunkowaną terapię. Potrzebne są podejścia wielowymiarowe, aby lepiej scharakteryzować TBI, aby ułatwić zindywidualizowane leczenie
Ograniczenia w zdolności do translacji danych eksperymentalnych do kontekstu TBI u ludzi mogą również przyczynić się do niepowodzenia prób. Wydaje się, że bardziej systematyczne podejście jest konieczne, aby wspierać terapeutyki w TBI. Podstawowym podejściem konsorcjum naukowego, które jest obecnie realizowane w ramach programu badawczego Combat Casualty Care pod nazwą Operation Brain Trauma Therapy Consortium, może być poprawa w selekcji kandydatów na leki.28
Podsumowując, nasze dane wskazują, że progesteron, jak podaje się w tym badaniu, nie przyniósł żadnych korzyści klinicznych w leczeniu ciężkiego TBI. Negatywny wynik tego badania, w połączeniu z wynikami badania PROTECT III15, powinien stymulować ponowne przemyślenie procedur dotyczących opracowywania i testowania leków w TBI.
[podobne: psychiatra poznan, gdynia psycholog, psychoterapia wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: gdynia psycholog psychiatra poznań psychoterapia wrocław